生物学大趋势

20世纪被称为技术的世纪 - 唤起了技术进步的爆炸，完全重塑了现代生活。

如今，发现和发展的激增仍在继续，特别是在生物学方面。未来我们的同行很有可能会回顾21世纪的生物学世纪。¹

DNA序列：生物学的基石

一个明显的希望的大趋势是出现广泛的DNA序列信息作为生物发现中的驱动力。包括精密药物和细胞制造在内的技术有望将DNA序列信息转变为具有显着力量的工具。

精密医学是在分子水平上理解和治疗疾病的能力，它正在推动肿瘤学等领域的革命性变化。在这里，癌症亚型分类和治疗正在从肺，乳腺或结肠等起源器官转变为其生物标志物突变的存在或不存在（例如，EGFR，HR+/HER2，BRAF）。

细胞制造（用于实际目的的细胞的能力）也可以改变工业生物技术。传统上通过石化过程产生的许多化学物质和材料现在是工程生物细胞的产物。乐动篮球快讯除了序列信息外，细胞制造还需要深入了解细胞代谢和相互依赖性，这通过大量代谢组信息通过质谱的进步而加速。

工作中的精密医学

精密医学旨在通过添加先前缺失但关键因素来改善治疗结果 - 通过检查其相关分子信息的患者的独特生物学被纳入治疗方程。虽然本文侧重于基因组序列，但通过精确药物启用的治疗结果是广泛的，包括蛋白质组学，代谢组，脂肪组和糖分子信息。

以下示例集中在遗传序列上是精确医学的驱动力，并说明了它的覆盖范围是如何为有益于数百万，成千上万或什至一名患者受益的精确疗法的潜力（图2）。在每种情况下，新的治疗性是一种寡核苷酸，即RNA或DNA的短序列（少于100个碱基对），可以通过多种功能机理与其靶标相互作用。

大趋势影响的关键例子：心血管疾病

通过对PCSK9基因的测序来治疗心血管疾病，正在发现该基因的各种突变与高密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平有关。知道该基因起作用的知识 - 提出了高LDL水平不仅仅是饮食不佳的理论，这促进了Clisisiran的发展，Canceiran是一种小型或短暂的干扰RNA（siRNA）治疗性的，可以使PCSK9保持沉默基因和LDL胆固醇水平的临床显着降低。

原则上，这种基于序列的洞察力有可能影响数百万患者的生活，而该药物（诺华/阿尼拉姆）已经在欧洲获得批准，并且在美国测序中尚待批准仍然是一个关键工具，因为要知道这一点至关重要。哪些患者在PCSK9基因中有突变，以鉴定内利亚治疗的候选者。

大趋势影响的关键示例：多神经病

在治疗一种令人衰弱的疾病中，已取得了进展，称为遗传性甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性。经甲状腺素（TTR）基因的测序揭示了突变，这是一个重要的因素，开放了靶向基因的治疗策略的可能性。发现，通过Alnylam的Onpattro（Patisiran）（由FDA批准的第一种siRNA药物）的治疗有效地使该基因保持沉默，从而扭转了大多数患者的多发性神经病的进展，并改善了成千上万患者的生活质量。²Alnylam首席技术运营和质量官Al Boyle博士说：“我们只是看到冰山一角如何关闭siRNA Therapeutics如何关闭引起疾病或导致疾病的特定基因，从而改变了患者的生活。罕见和普遍的疾病。”

大趋势影响的关键例子：巴顿疾病和Yu博士的遗产

Milasen的开发是由Timothy Yu博士创建的一种独一无二的药物的开发来说明所有精确医学结果中最个人化的，例如，哈佛医学院的儿科医生副教授和副教授, and his team at Boston Children’s Hospital. Milasen treats a disease caused by a mutation affecting a single patient.³在2017年，来自一个名为Mila Makovec的绝望儿童的DNA的序列信息揭示了一种遗传改变，导致了她的CLN7基因，导致了Batten疾病 - 一种非常严重的神经系统疾病³最终是致命的。

MILA开发了基于此改动的定制反义寡核苷酸治疗。FDA允许之后，她在确定独一无二的突变后仅9个月就接受了药物。The treatment substantially improved Mila’s condition, reducing the number and length of her seizures and adding years of improved quality of life prior to her sad passing in 2021. Milasen is a case study in our ability to achieve positive clinical outcomes based on an intimate understanding of pathogenic mutations. Such "n of 1" therapies, as they have come to be called, truly illustrate the potential of sequence information to enable treatment not previously thought possible for diseases with a genetic component such as this. “Mila’s legacy will be that she has shown us what truly individualized genomic medicine can look like” explained Yu. “Accelerating patients’ access to precision diagnoses opens the door to using that genetic sequence to tailor medicines for patients, no matter how rare their disease.”

大趋势影响的关键示例：有针对性的治疗剂

这些大型精密医学努力的出现和早期成功使制药行业接近治疗性开发的方式发生了明显的变化。一个好处是，针对较小且定义明确的患者人群的临床试验可能会更加精简，从而带来了将药物推向市场的明显较小的障碍。此外，对于一个较小且更狭窄的目标患者人群而言，仅适用于20％的普通人群的新开发的药物可能具有更高的疗效率，并且获得FDA批准的几率要高得多。这种“拯救治疗学”方法是对治疗方法具有更深入的分子见解的直接结果 - 制药公司是营救某些可能被放弃的某些研发投资工作的潜在途径。

未来：预测生物学

精确医学和细胞制造的大型趋势共享一个共同的驱动力：我们将生物学理解和表征为主要定性科学的倾向已转变为定量的观点。这种转变具有最终使我们能够以与物理科学相同的方式理解，建模和预测生物学的希望，这是一个非常复杂的命题，超出了我们当前的能力。在基本水平上，随着我们了解和控制分子水平生物学的能力加深，我们对疾病燃料的理解平行于工业生物技术的进步。

测序如何导致CRISPR

自引入以来，测序工具已经经历了速度，准确性，负担能力和可访问性的快速改善。这些工具所发现的序列知识的累积体系促进了帮助研究人员理解这一切所需的生物信息学工具的类似改进。

该序列知识还为编辑DNA提供了基础，支持了细胞工程工具的加速开发，例如群集定期间隔短的短质体重复序列（CRISPR）。CRISPR允许基因序列与功能的精确相关性，并提供了改善细胞功能超出其自然状态的方法。这种丰富的序列信息已经开辟了研究领域，例如元植物和微生物组 - 正常复杂的领域，到目前为止，这些领域在很大程度上是难以理解的。

与生物制药的合作伙伴关系

二十多年来，Agilent一直是DNA和RNA化学合成的领导者，继续促进寡核苷酸的长度和忠诚度，并能够扩大一系列重要应用。尽管它与DNA的结构略有不同，但RNA的化学合成却更加复杂和具有挑战性。2006年，安捷伦（Agilent）将RNA视为下一代治疗的潜力，并增加了GMP生产寡核苷酸API的能力。

多年来，诸如目标的挑战体内治疗性交付减慢了行业的增长，但截至2021年7月，FDA已批准了11种寡核苷酸治疗剂。Agilent能够与生物技术和制药行业领导者合作制造其中几个API，包括开发和制造先前描述的示例，这是一种荣幸。

如今，寡核苷酸疗法是一类重要的生物制药类别，在临床前和临床开发的各个阶段，有700多个计划。Agilent的核酸解决方案部副总裁兼总经理Brian Carothers说：“我们将继续看到寡疗法市场的两位数增长。随着诸如欧盟/行商业批准的封装计划，我们正在扩大制造能力，到2025年每年提供几吨药物药物的能力。”

基于数十年的精密医学的“世纪生物学”

展望未来，寡核苷酸将继续推进精确药物和疾病的分子治疗。除了反义和siRNA之外，还在证明了几种新的寡核苷酸治疗作用机制，包括小型激活RNA，调节性RNA和CRISPR基因组编辑，这些基因组编辑使用指定要编辑的位点的应用特定于应用的指南RNA得出其序列特异性。为了支持CRISPR，Agilent提供了SureGuide™（研究级）或Clinguide™（临床/商业级）RNA寡核苷酸。

细胞和基因疗法代表了生物药物的增长最快的段，也代表了精确医学的潜在变革下的下一范围，因为它们不仅可以治疗疾病，而且实际上可以治愈它。为了实现此类突破，需要对遗传学的功能理解以及我们靶向遗传修饰或“编辑”的能力，这些能力通过广泛访问序列信息而极大地实现了。

大趋势，巨型影响

DNA序列已经是生物学的基石，我们非常期待这种大型趋势的全部影响（不仅是对精度医学和细胞制造的影响），而且还对生物学世纪仍需要定义的技术浪潮。