癌症基因组学

M. Darwin，Bricoleur

以前巴黎到处都是，至少在城人们真正生活过的地方;一些不起眼的小商店，上面挂着一个牌子:Bricoleur“。内部他们充满了商品 - 随机和尘土飞扬，而是有用 - 至少在理论上，对某人而言。

伟大的François雅各布——分子生物学的创始人，二战中法国抵抗运动的英雄，长期居住在巴黎——谈到能够进行当他翻译它时，修补。“Tinkerer拾起了一个恰好在他的股票中的物体，并给它一个意想不到的功能。走出旧车轮，他将成为一个粉丝;从一个破碎的桌子，遮阳伞。这不仅仅是雅各布的悲伤悔改，而是关于进化及其意想象的根本陈述。“当它将腿变成机翼时的进化或钳口的一部分进入一只耳朵时，这个过程与进化表现不大。

为了使之拟人化，进化并不会进行工程设计，而是通过随机变异，对生物体基因组中已经存在的任何基因进行“修补”。“与工程师不同，进化不会从无到有产生创新。自然选择与人类行为的任何方面都没有相似之处。然而，如果要进行比较，人们不得不说，这个过程不像工程，而是修修补补，能够进行我们用法语说......用一块食道制作肺部听起来非常像一个带有一块奶奶窗帘的裙子。“¹

遗传变化的随意积累，一些消失的小部分驱动似乎是有目的的轨迹，确实看起来像是制作奶奶窗帘的裙子。

而且，像橘子一样，当事情出错时，他们可以真的错。

癌症 - 基因？

我们对基因与癌症关系的理解的发展与我们对遗传学和分子生物学本身理解的发展是平行的。19世纪晚期，在中期染色体与遗传联系得到证实的时候，对快速分裂的癌细胞的浓缩中期染色体进行检查，发现了异常的染色体结构。此后不久，西奥多·鲍威里²提出获得性染色体异常引起的癌症，触发细胞无法控制地分裂。如何确定这仍有如何确定。

癌症 - 感染？

诺文斯基证明，癌症有时可以从一只狗传播到另一只狗，这实际上早在染色体研究之前就存在了。传染性癌症似乎是一种感染。然后在1911年，佩顿·劳斯^3.表明，“少量的无细胞滤液”将肉瘤从一只鸡传播到另一个鸡肉。无细胞感染剂，Contagium Vivum fillingum.在1898年首次被称为病毒，⁴但直到1935年，电子显微镜表明病毒实际上是离散的颗粒。那么，癌症真的是一种传染病吗？

就在Boveri和Rous发表他们相互矛盾的理论时，Phoebus Levene提出了生物学史上最大的转移话题之一:臭名昭著的四核苷酸假说。这使得任何像核酸这样简单的分子都不可能是遗传信息的载体。与染色体相关的核酸显然是某种结构元素，而尚未被鉴定的蛋白质是基因的物理基础。⁵但是这一切与癌症有什么关系？

做好基础(某种程度上)

直到20世纪40年代末，分子遗传学才开始变得更加清晰，对我们来说也更加熟悉。Avery, Macleod，和McCarty，以及Hershey和Chase分别明确地证明了核酸是遗传信息的载体。随后，Erwin Chargaff对不同生物体DNA碱基组成的定量分析证明了著名的Chargaff法则，它不仅否定了四核苷酸假说，而且成为沃森和克里克建立双螺旋模型的基础。因此，DNA制造RNA制造蛋白质。然后，随着逆转录酶的发现，我们学到了RNA制造DNA, RNA制造蛋白质。但这和癌症有什么关系呢?

肉瘤病毒（RSV）就像大多数病毒一样，相对简单 - 只有四个基因。Vogt实验室的突变研究⁵显示RSV的四种基因中的一种，它们称为SRC或SARC.，负责病毒的肿瘤性质。突变SRC，病毒仍然可以感染，但不再导致癌症。因此，将SRC基因掺入细胞基因组“引起”癌症中。他们叫src一个致癌基因- 对癌症负责的基因。

但所有的人都不相信培养人，并不相信癌症有遗传原因。终于在他发现RSV的发现后获得了1966年的诺贝尔奖（通过突变分析重新点燃的兴趣），他不能接受癌症的遗传基础。在他的诺贝尔地址，他平坦地说：

*不要与致癌基因混淆。劳斯坚持用“致癌原”一词(不加“e”)来描述导致癌症的化学物质，而不是普遍使用的“致癌物”一词

“aha！”片刻

然后出现了使所有部件都合适的飞跃。加州大学旧金山分校的J. Michael Bishop和Hal Varmus的研究小组表明，src基因的类似物已经存在于禽类基因组中⁷当他们更广泛地观察时，他们发现了似乎所有动物的基因组。内源性致癌基因——即原癌基因——就像细胞中一个滴答作响的定时炸弹。通过诱变剂，紫外线照射，或者仅仅是复制过程中出错的坏运气，使其发生突变，就会导致癌症。最后，分子水平的解释出现了。自Varmus和Bishop以来，大约有40种原癌基因被发现。40个潜在的灾难性故障就像核里的定时炸弹一样滴答作响。

这是遗传学家最喜欢的数字

亨利·哈里斯(Henry Harris)等人在20世纪60年代末进行的细胞融合实验表明，正常细胞与癌细胞的融合抑制了癌细胞的致瘤性。然后，在一项具有里程碑意义的视网膜母细胞瘤研究中，Alfred Knudson利用有视网膜母细胞瘤家族史的儿童与没有视网膜母细胞瘤家族史的儿童的发病率来发展“两击”理论，即需要两个突变事件才能导致视网膜母细胞瘤。对于一个杂合子儿童来说，他有一个正常的基因副本和一个已经突变的基因副本，只需要再发生一次突变就会导致视网膜母细胞瘤。相比之下，具有两个正常基因的纯合子需要两个突变事件，因此，如果自发体细胞突变率恒定，那么需要更长的时间。图1，在Knudson 1971年的开创性论文中⁸必须是生物学史上最重要的和最美丽的曲线之一，并且清楚地表明了预测的行为。基因的两份副本必须是（如我们今天的说法）通过突变引起癌症的“淘汰”，如果突变的基因隐性（功能丧失），那么孟德利亚遗传学的预期就会受到预期的。

“啊哈”是回文

癌基因和抑癌基因几乎是镜像。原癌基因和肿瘤抑制蛋白都参与正常细胞生长的调节。原癌基因发生突变在能够实现不受控制的细胞生长的功能，而肿瘤抑制基因中的突变敲击 -出它调节细胞生长的能力。两者都会导致同样的癌变结果。

癌症：橘子古怪不好

在可预测的事件中，潜在的灾难性故障;哪个工程师会设计这样的系统?我们现在知道原癌基因和肿瘤抑制基因编码激酶、转录因子或其他参与细胞调节的必要蛋白质。它们的突变会导致精细调节的细胞控制网络失调。越来越多地，我们可以描绘出这些突变蛋白引起的细胞失调，如蛋白质磷酸化的变化改变了信号级联，改变了代谢，以及细胞内运输，导致代谢物浓度的变化等。这种最终将癌基因和肿瘤抑制基因突变，特别是驱动基因突变，与细胞生理学和细胞外肿瘤微环境的变化联系起来的能力，使我们能够创建一个肿瘤细胞生理学的全面画面。

当然，转化和肿瘤发生需要多种突变事件，因此只有一个单一突变不太可能转化细胞。实际上，肿瘤突变负担（TMB） - 给定的肿瘤细胞具有多少体细胞突变 - 现在是用于预测治疗反应的重要生物标志物。

近年来，一些研究人员试图通过靶向突变的致癌基因或抑癌基因中的HLA多肽(他们称之为新抗原)来靶向癌细胞。约翰·霍普金斯大学最近在杂志上发表了两篇论文科学⁹和科学免疫学¹⁰证明T细胞接合双特异性抗体能够与来自突变的癌基因的肽或肿瘤抑制蛋白质的肽结合，并且在某些情况下显示出活性体内．

显然，当涉及到癌症时，拼贴是一个双人游戏。